译题：甲酸在体内的代谢：对健康与疾病的意义??原题：Formate metaboli inhealth and disease：Matthias Pietzke， Johannes Meiser， Alexei Vazquez期刊：MOLECULAR METABOLISM () e文章来历：http:creativecommons.orglicensesby-nc-nd.?摘要布景：甲酸是单碳分子，介入了细胞代谢与全身代谢，毗连着宿主代谢与微生物组代谢，同时关系着营养与毒理学。甲酸在人类心理和疾病中起到关头浸染。综述内容：本文清理了有关甲酸代谢的研究文献，重点介绍了细胞道路，全身代谢和饮食与肠道微生物组的彼此浸染。我们将构和胚胎发育，癌症，肥胖，免疫代谢和神经退行性疾病中的甲酸代谢问题。结论：经由过程瞻望一些开放性问题，人们理当和正视甲酸在体内的代谢关头词? 甲酸代谢；一碳代谢；癌症；免疫系统；神经退行性疾病；肥胖. 介绍? ? ?甲酸（HCOOH）首先是从蚂蚁体中蒸馏分手出来的，被命名为formic,取自拉丁语ant formica[]。。蚂蚁和其他昆虫在渗出腺中堆集甲酸，释放甲酸进行防御。在人体中，甲酸根，即甲酸负离子，是中和甲醇中毒不良反映的物质。[]。比来，我们最早发现甲酸在哺乳动物的细胞和全身代谢中起着关头浸染[].甲酸是单碳（C）代谢的中心代谢物（图）。 C代谢相关的生化反映搜罗操作，转移或发生C自由分子或与载体连络的C。遵循辅助因子的不合，该道路可分为不合的分支。以叶酸为辅因子的C代谢分支被认为是C代谢的焦点[-]。也有不依托叶酸的分支，与甲醛代谢有关[]。图??哺乳动物的甲酸代谢甲酸是哺乳动物身体，饮食和肠道微生物组之间代谢彼此浸染的前言。哺乳动物的内源性代谢可以将丝氨酸，甘氨酸，甲硫氨酸，胆碱和甲醇代谢成甲酸。甲酸也是一些肠道菌群厌氧发酵的产物[]。肠道细菌发生的甲酸可以进入体内轮回，会聚到内源甲酸相关反映中，或用作其它有氧细菌的成长底物[]。一旦进入体内轮回，甲酸或其前体将获得普遍操作，以知足核苷酸和甲基合成对C的需求（图）。因为核苷酸合成在胚胎发育，免疫细胞扩增和肿瘤成长过程中阐扬的首要浸染，很等闲就发现了甲酸代谢在疾病中的改变。疾病状况中甲酸代谢产物（例如尿酸）也发生改变，但其中甲酸代谢的浸染尚待研究。? ? 本文，我们将有关甲酸代谢的文献做了综述。第节，介绍甲酸的细胞代谢，其来历和去向。第节介绍全身的甲酸代谢。第节，介绍正常心理状况和疾病状况下的甲酸代谢的相关性。第节，在疾病预防和医治中可用的甲酸代谢方面的干与干与编制。我们将以甲酸代谢相关还未解决的问题作为竣事。.???甲酸的细胞代谢哺乳动物细胞可以用多种营养物质生成甲酸，甲酸也能够介入到多种生物合成道路。在本节中，具体介绍哺乳动物细胞代谢过程中甲酸的来历和去向。.???叶酸依托的甲酸生成丝氨酸是哺乳动物细胞增殖中甲酸生成的首要来历[]。丝氨酸窘蹙会导致增殖淋巴细胞[,]和癌细胞[]的细胞周期阻滞。丝氨酸可以经由过程胞浆和线粒体中的两个互补道路以四氢叶酸（THF）依托的编制分化为甲酸。图）。两种道路都触及不异的生化法度楷模：(i)丝氨酸羟甲基转移酶，(ii),-CH-THF脱氢酶，(iii),-CH=THF环水解酶和(iv)-CHO-THF合成酶。在细胞质中，这些法度楷模由细胞质丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）和三功能酶亚甲基-THF脱氢酶（MTHFD）催化。在线粒体中，这些法度楷模由以下分子催化：线粒体丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)，亚甲基-THF脱氢酶（MTHFD）或MTHFD L（该酶具有,-CH-THF脱氢酶和,-CH=THF环水解酶双功能），和线粒体-CHO-THF合成酶（MTHFDL）。图：甲酸的细胞代谢。细胞内甲酸分子（H-COOH）以红色凸起显示。蓝色凸起显示甲酸的来历和去向。虚线箭头暗示多个反映法度楷模这些道路从酵母到哺乳动物都是保守的[]，注解C代谢是真核细胞进化的初期就闪现了。在酵母和哺乳动物细胞中，线粒体道路甲酸生成效力很高[]，细胞质道路捕捉甲酸，用于丝氨酸和核苷酸合成[,]。线粒体甲酸出产受阻后细胞会调剂C代谢道路。为了填补线粒体甲酸生成的窘蹙，细胞质的丝氨酸生成会转换为丝氨酸分化代谢[]。这类转换不能填补线粒体甘氨酸生成的需求，细胞会依托于从细胞外获得甘氨酸[,]。可是，假定细胞外填补甘氨酸过量，细胞的丝氨酸分化代谢将改酿成丝氨酸合成，继续线粒体C代谢道路[]。? ? ??甘氨酸是线粒体甲酸生成的此外一个首要来历。甘氨酸裂解系统（GCS）以THF为辅因子催化甘氨酸分化为CO和,-CH-THF。GCS经由过程MTHFD MTHFDL和MTHFDL与C代谢耦合，保证线粒体甲酸的生成。GCS由T，P，L和H四种卵白组成，它们在搜罗肝脏，肾脏和除夜脑在内的良多组织中表达[]。甘氨酸裂解受阻可致令人类婴儿非酮症性高血糖症。这类疾病注解人体需要GCS断根甘氨酸，从而可以揣度它对人类C成本的供献。在体外培育的神经胶质瘤细胞系中也证实了细胞需要GCS来断根甘氨酸[]。可是，除夜除夜都体外培育的长生细胞系其实不需要GCS系统[,]。胆碱分化代谢可以发生两个一碳结构 []（图）。胆碱经由过程一系列在细胞质和线粒体交替的酶促法度楷模完成代谢。个C结构在胆碱分化出肌氨酸时生成，第二个C结构在随后的肌氨酸分化代谢中生成。甘氨酸可以甲基化生成肌氨酸，其中的甲基在叶酸的辅助下从SAM中获得（图).脱甲基也能够THF依托的编制完成。组卵白脱甲基生成甲醛，该法度楷模经核胺氧化酶同系物LSD或包含JmjC域的卵白质家族催化完成 [-]。 LSD在其活性位点四周具有叶酸连络位点，组卵白去甲基化发生的甲醛可能被转移至THF生成,-CH-THF[]。THF存在的气象下组卵白去甲基化过程中组成,-CH-THF证实了上面的猜想[]。. 甲醛生成甲酸甲醛是细胞代谢的内源性产物（图）。肝脏和其他组织将甲醇转化为甲醛[]。肝脏中，细胞色素P（CYPs）催化内源性代谢物和外源化合物的脱甲基化，释放出甲基，生成甲醛或甲醇[,]。在中性粒细胞中，髓过氧化物酶（MPO）将甘氨酸转化为甲醛[]。THF，DHF和,-亚甲基-THF的氧化分化会释放甲醛[-]。血清氨基脲敏感的胺氧化酶（SSAO）将甲胺氧化为甲醛，HO和氨[,]。是以，甲胺可以将甲醛的组成与内源性胺肾上腺素的分化代谢起来[]。甲醛经由过程起码两种不合的道路代谢为甲酸（[]，图）。线粒体NAD 依托性醛脱氢酶（ALDH）将甲醛氧化成甲酸，是甲醛转化的直接道路。其他道路与甲醛与可溶性代谢物之间或卵白质和核苷酸之间的自觉反映产物的解毒有关。甲醛与谷胱甘肽（GSH）的还原硫反映，组成羟甲基-GSH。羟甲基-GSH然后经由过程胞质酶醇脱氢酶（ADH）（也称为III类脱氢酶，ADH））转化为甲酰基-GSH[]。，经由过程酯酶D（ESD）将甲酰基-GSH被水解为甲酸和GSH []。甲醛也可与半胱氨酸和高半胱氨酸的硫基反映，我们考试考试室未揭晓的数据注解在窘蹙ALDH和ADH的细胞中，半胱氨酸和高半胱氨酸可能成为甲醛转换的首要道路。比来的研究提出一个问题：体内轮回的甲醛是不是代表甲酸出产的首要来历 [,]。在含有心理水平甲醛（-μM）的培育基中培育的哺乳动物细胞，细胞总甲酸中有％-％来自于甲醛[]。丝氨酸到甲酸道路缺失踪踪的细胞可以在窘蹙C胞外来历的透析血清可以迟缓成长。相反，具有ADH失踪踪活的细胞不会在含有透析血清的培育基中成长，这注解ADH依托的甲酸生成可以抵偿窘蹙丝氨酸导致的甲酸窘蹙。. 固醇合成相关的甲酸生成? 在胆固醇的合成过程中，在羊毛甾醇法度楷模的轻贱释放甲酸分子[]。芳喷香酶在催化雄烯二酮和睾丸酮分袂组成雌酮和雌二醇的的脱甲基反映中释放甲酸。在除夜鼠中进行的追踪研究注解，肝脏，肾上腺和卵巢中的总固醇合成量很高[]。这些组织中的总固醇合成量约为 nmolhg湿组织。假定组织密度为约 gml，甲酸的生成速度为约 mMh。该速度在的哺乳动物培育细胞的C需求规模内（.- mMh []）。这些数字注解，固醇合成是肝脏，肾上腺和卵巢中甲酸的首要来历。.??多胺合成相关的甲酸生成在与多胺合成相关的蛋氨酸急救道路中能发生甲酸分子。 S-腺苷蛋氨酸（SAM）将丙胺供给给多胺，转化为甲硫腺苷（MTA）[]。 MTA既可以从细胞中释放出来，也能够代谢为腺嘌呤，蛋氨酸和甲酸，称为解救道路。解救道路的个酶MTA磷酸化酶（MTAP）在人类癌细胞中凡是不存在，窘蹙MTAP活性的细胞将MTA释放到细胞外[]。人纤维肉瘤细胞系中 []，蛋氨酸的解救道路中甲酸的产量约.mMh。该值位于哺乳动物培育细胞C需求量（.- mMh）的底端。. 与色氨酸分化代谢相关的甲酸生成色氨酸分化代谢的道路会发生甲酸分子 []。吲哚胺,-双加氧酶（人类为IDO和）和色氨酸,-双加氧酶（人类为TDO）催化色氨酸向N-甲酰基-犬尿氨酸的转化。然后，芳基甲酰酶（在人类中为AFMID）去除甲酰基生成甲酸和犬尿氨酸。犬尿氨酸的心理功能，不在本综述的规模[]。可是，色氨酸对C结构的供献却不为人知。在小鼠腹腔内放射性标识表记标帜的[ringC]-L-色氨酸，在肝，肾和肠组织测得的放射性活性与等摩尔量的[-C]-L-丝氨酸近似[]。这些数据注解色氨酸也给哺乳动物细胞供给C结构。. 甲酸用于嘌呤合成甲酸的去向取决于细胞类型和气象前提。在增殖细胞中，甲酸用于嘌呤和胸苷酸合成 [,] (图）。考虑到嘌呤是RNA，DNA和游离ATP合成所必需的，嘌呤合成代表了增殖细胞中C结构的首要去向。嘌呤合成也可能存在于非增殖细胞中。分化的非增殖脂肪细胞释酸，一种嘌呤分化代谢的产物，注解这些细胞具有活跃的嘌呤从头合成反映。经由过程测量T-L成熟脂肪细胞的尿酸渗出[]，我们估量脂肪细胞的尿酸渗出速度约为.mMh。这个速度与增殖的哺乳动物培育细胞的嘌呤合成率（.-.mMh []）处于统一数目级。为了匹配尿酸释放的速度，脂肪细胞嘌呤分化和合成的速度要相当。.???甲酸对胸苷酸合成的供献与嘌呤对比，胸苷酸合成对C的需求较小。在DNA和RNA中有两个嘌呤A和G，胸苷酸仅代表一个DNA碱基（T）。此外，RNA合成的核苷酸需求约为DNA的两倍[]。这导致胸苷酸嘌呤需求比约为。嘌呤和胸苷酸合成在定位方面也存在分歧。嘌呤合成发生在细胞质中，胸苷酸合成发生在细胞核[]和线粒体[]中。这与胸苷酸只介入合成核DNA和线粒体DNA一致。总之，与嘌呤合成对比，胸苷酸合成对C的需求要低。可是，胸苷酸合成是DNA合成的必需前提。.???甲酸对甲基化的供献甲酸在甲硫氨酸合酶的浸染下供给C生成甲硫氨酸，甲硫氨酸合酶可用于催化甲基化反映（图）。在胚胎发育过程中，线粒体发生的甲酸约占用于甲基化的C单元的％[]。相反，癌细胞操作细胞外蛋氨酸来知足其甲基化对的C需求[]。SAM是哺乳动物细胞的常规甲基供体，合成SAM需要ATP，是以，ATP也是甲酸的甲基化所必需的。丝氨酸褫夺的研究已证实了这类相关性。丝氨酸褫夺会导致癌细胞中嘌呤的破耗，功能导致SAM的破耗和甲基化不足 []。.??甲酸氧化成CO哺乳动物细胞细胞质和线粒体中都有-CHO-THF脱氢酶，将-CHO-THF氧化为CO（图）。在人类中，这两种酶分袂由乙醛脱氢酶家族成员L（ALDHL）和L（ALDHL）基因编码[,]。 -CHO-THF脱氢酶有用燃烧C单元，有助于甲酸的转化。是以，-CHO-脱氢酶的活性可以削减用于核苷酸合成的C，从而按捺成长和按捺肿瘤。为了不这类气象，癌细胞中的ALDHL和ALDHL凡是只有低水平表达[]。.???甲酸过量哺乳动物细胞代谢的计较机摹拟注解，哺乳动物细胞可以从甲酸的过量出产及其释到胞外受益[,]。代谢通量分化显示，癌细胞中C发生的速度超越了对C的需求[]。过量的甲酸从细胞和组织中释放出来[,,,]。这注解，增殖细胞中C的产量和需求可能不服衡，而是倾向过量出产，是以细胞会释放甲酸。值得寄望的是，人类红血球的甲酸释放的半饱和常数约为mM []。据此揣度，能释放甲酸的细胞其细胞内甲酸浓度应在毫摩尔水平。.? ?甲酸溢出的是为了甚么上面的研究注解，遵循细胞的新陈代谢需求抉择了甲酸不合的去向。从合成代谢的角度来看，甲酸是核苷酸，游离腺嘌呤和SAM的生物合成所必需的。可是，甲酸溢出的益处仍然是一个悬而未决的问题。丝氨酸分化成甲酸和甘氨酸，为卵白质，嘌呤和谷胱甘肽的生物合成供给材料。是以，一种假定是丝氨酸分化代谢知足了甘氨酸的生物合成需求，该需求除夜于细胞对C的需求，多余的甲酸从细胞中释放或燃烧成CO[]。可是，同时渗出甘氨酸和甲酸[]注解丝氨酸分化代谢切当过量。丝氨酸分化为甲酸也能够促进NADPH，NADH和ATP的再生。细胞质中丝氨酸代谢的甲酸的用于合成NADPH[]。NADPH顺次被用于合成脂肪酸和固醇。线粒体中丝氨酸代谢的甲酸的用于合成NADH。然后，NADH被偶联到电子传输链上的配合物I氧化[,,]，介入线粒体能量的发生。因为线粒体脱氢酶MTHFD和MTHFDL也可操作NADP 作为辅因子[]，是以丝氨酸的线粒体分化代谢也能够发生NADPH。我们不体味能让甘氨酸和辅因子平衡活性阐扬首要浸染的心理气象。今朝，我们不能消弭它们是未知功能的傍不美不美观者，或负责调控线粒体卵白质翻译。线粒体中出产-牛磺酸甲基尿苷需要,-CH-THF，甲硫基-tRNA的甲酰化则需要-CHO-THF。在细菌中[]或酵母线粒体[]中，蛋氨酸-tRNA的甲酰化不是启动卵白质合成的需要前提。与后者的不美观不雅察看算作果一致，线粒体-CHO-THF出产的必需基因MTHFD的失踪踪活（图），对线粒体活性没有影响。相反，线粒体发生,-CH-THF所需的SHMT基因失踪踪活可导致线粒体tRNA中-牛磺酸甲基尿苷的含量下降，而且氧化磷酸化受损[,]。可是，在源自人类白血病的HAP细胞系中，SHMT的基因失踪踪活不会导致氧化磷酸化的任何显著改变[]。这些不美观不雅察看算作果注解，还有其它成分可调剂线粒体C代谢与线粒体卵白质的高效翻译。线粒体甲酸的发生可能与呵护细胞质叶酸储存有关[]。线粒体甲酸产量不足时，细胞质叶酸也会窘蹙，叶酸耗损可以经由过程填补外源甲酸来解救。可是，这些结论的普遍性仍有待必定。? 综上所述，当然对线粒体甲酸过量出产的选择优势有不合的假定，但我们没有足够的证据得出了了的结论。? （未完待续）